高品質小分子原薬製造のための人工知能

はじめに

医薬品有効成分（API）の製造は製薬業界の重要な基盤であり、無数の医薬品の有効性を高める強力な化合物を生み出す役割を果たしています。このプロセスは高度に専門化されており、複雑な化学合成、正確な反応条件、および各原薬が厳しい品質基準と効力基準を満たしていることを確認するための厳格な精製ステップが含まれます。

しかし、近年、小分子製造の状況はますます複雑になっています。規制や市場からの圧力だけでなく、これら原薬の合成に関わる化学プロセスの複雑さから、生産者はますます多くの課題に直面しています。¹ 

これらの課題が深刻化するにつれ、生産の合理化と最適化が極めて重要になります。そこで、人工知能 (AI) の出番です。業務効率を高め、品質管理を強化し、最終的にはより一貫性のある高品質の医薬品を患者に提供することで、小分子製造を変革します。

小分子製造プロセスの概要

小分子の製造プロセスは多面的であり、いくつかの重要な段階があり、それぞれに特殊な技術と機器が必要です。以下のセクションでは、低分子製造プロセスの例としてイブプロフェンを検討します。

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小分子製造プロセス:イブプロフェンの歴史

イブプロフェンは、広く使用されている非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であり、Advil® やMotrin® などの名前で販売されています。1961年にBoots Pure Chemical Companyによって最初に特許が取得され、1984年に市販されるようになりました。当時、合成または開発プロセスには6つのステップがありました。²

Boots-Hoechst-Celanese（BHC）社が開発したイブプロフェン合成のヘクスト法は、元のBoots法を大幅に改善したもので、合成工程を3段階に短縮しました。

1. HFを触媒としたフリーデルクラフツによるイソブチルベンゼンのアシル化
2. ケトンをアルコールに還元する接触水素化
3. パラジウム触媒を用いた一酸化炭素によるカルボニル化

この方法はより環境に優しく、副産物として水のみを生成します。³

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今日、イブプロフェンの製造業者は医薬品の開発プロセスを改善し続けています。原薬製造における絶え間ないプロセスの改善は、イブプロフェンに限ったことではなく、多くの既存および新規の薬物療法を網羅しています。

AI を使用すれば、医薬品開発プロセスの各段階でこのプロセスを改善でき、必要不可欠な医薬品をより迅速かつ効率的に提供できるようになります。各段階について詳しく見ていきましょう。

小分子ラボスケールの概要

低分子製造の最初のステップは、実験室規模でのプロセスの特性評価と開発であり、これは初期の探索段階です。イブプロフェンの製造のこの段階で、研究者は低分子の製造の実現可能性を判断していたでしょう。

この実験により、化学者はさまざまな反応条件を試して新薬を合成することができます。イブプロフェンの場合、イソブチルベンゼンがイブプロフェンに変換される化学反応の研究が含まれる場合があります。⁴ 

低分子製造では、実験計画法（DoE）を使用して、さまざまな材料やプロセス変数が医薬品の品質にどのように影響するかを理解します。研究者は温度や試薬量などの変数を体系的にテストして、最適な条件を特定できます。DoE は統計分析を通じて、各変数が望ましい結果に与える影響を評価し、製造を成功させるために不可欠な重要な要素を特定するのに役立ちます。これらの重要な要因が特定されると、DoE はそのレベルを最適化して理想的な条件を確立し、生産プロセスを効率的に拡大するための強固な基盤を築きます。⁵

従来のラボスケールの開発は、限られたリソース、長いサイクルタイム、大きな実験負担、スケーリング中に発生する可能性のある問題を予測できないなどの課題によって妨げられることがよくあります。⁶

‍ラボ規模での AI ドリブン API プロセス開発

モデリングとシミュレーションは、プロセス開発の効率、精度、予測可能性を高めることにより、ラボ規模での低分子医薬品有効成分（API）の製造を支援する上で重要な役割を果たします。

モデリングの大きな貢献の1つは、仮想実験と最適化です。研究者は、温度、圧力、試薬濃度などのさまざまな反応条件を仮想的にシミュレートして、小分子製造に最適な条件を特定できます。このアプローチにより、必要な実験回数が最小限に抑えられるため、開発期間全体が短縮されます。^7、8

小分子パイロット生産の概要

次の段階はパイロットスケールの生産です。これは、実験室規模の実験から本格的な製造への重要な移行として機能します。この段階では、大規模なプロセスの実行可能性をテストし、ラボフェーズで開発された方法論を検証します。⁹ 

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イブプロフェンの場合、パイロットスケール生産では、イブプロフェンを生成する化学反応をスケールアップし、500 g /日などのより大きなバッチ条件下でイブプロフェンの性能をテストする必要があります。熱伝達や混合動力学などの新しい要因が反応結果に影響する可能性があるため、ラボ規模からパイロット規模への移行は非常に重要です。¹⁰ 

パイロットスケールの生産は、単に実験室での作業の延長ではありません。品質や生産量を大幅に損なうことなく、プロセスを正常にスケールアップできるようにするために必要なステップです。この段階では、メーカーは反応収率の一貫性と製品品質の維持に関する特定の課題に直面します。こうした課題に対処するには、関連する化学プロセスと使用する装置の両方を十分に理解する必要があります。¹¹

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小分子パイロットスケールでのAI主導の予測スケールアップ

モデル駆動型シミュレーションにより、エンジニアはスケールアッププロセスをシミュレートできるため、スケールアッププロセスで消費される試行の回数とリソースを削減できます。モデル予測によるスケールアップにより、研究者は物理実験で発生する前に、収量の変動や不純物などの潜在的な課題を予測できます。これらの問題に早期に対処することで、メーカーはプロセスを合理化し、高品質の小分子製造を実現できます。⁸

小分子の概要 商業規模生産

パイロット段階に続くのは、プロセスの一貫性を実現することが最も重要となる商業規模の生産です。ここでは、イブプロフェンのような医薬品が大規模に生産され、世界中に流通しています。年間生産量は約45,000トンと推定されています。ここでの目標は、各イブプロフェンの錠剤や錠剤が期待どおりに機能することを確認しながら、原薬の全バッチにわたって一貫性を保つことです。¹²

大規模生産では、反応条件や材料品質のわずかな偏差でも、非効率性から品質偏差まで、重大な問題につながる可能性があります。これらの問題は、規制上の罰則や生産コストの上昇、企業の評判への潜在的な損害に至るまで、広範囲にわたる影響を及ぼす可能性があります。¹³

したがって、効果的な品質管理メカニズムの必要性は重要です。この段階での課題には、複雑なサプライチェーンの管理、徹底的な品質評価の確保、収益性を維持するためのコスト管理などがあります。

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商業規模でのAI主導の継続的プロセス検証

AIの役割は、継続的なプロセス検証を可能にし、バッチの途中で制御セットポイントを最適化することで、最終的に業務効率を高めることができる商業規模でさらに顕著になります。センサーデータを活用することで、AI 搭載システムは生産プロセスを継続的に監視し、障害を早期に検出して混乱を最小限に抑えることができます。これらの高度な監視および制御システムにより、製造が定義されたパラメータの範囲内にとどまり、製品の品質を維持するためのリアルタイムの調整が可能になります。 ^{14, 15}

予測モデリングは、リアルタイムデータを以前のバッチの履歴データと比較することにより、製造プロセスをさらに最適化します。これはよく呼ばれます プロセスフィンガープリント。この機能により外れ値の検出が可能になり、最終的には製品の品質と性能の大幅な向上につながります。⁷

このテクノロジーは、効率と生産量を向上させるだけでなく、規制の厳しい製薬業界において重要な製品の完全性を保護するのにも役立ちます。これにより、大規模生産でも高品質の小分子製造が可能になります。

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将来のトレンドとイノベーション:API 製造

将来を見据えると、AIが小分子、API製造にさらに革命を起こす可能性は膨大です。人間の介入を最小限に抑えながら自律的に稼働する「ライトアウト」施設などの新しいテクノロジーは、生産効率と品質管理の両方を強化することが期待されています。

製造業におけるAIのもう1つの革新的な用途は、高度な検索と検索のためのジェネレーティブAIの使用です。たとえば、ある製薬会社が Gen AI を使用して過去の反応収率データを分析し、温度、pH、溶媒選択などの重要なパラメータを小分子合成用に最適化することができます。スケールアップ時には、過去のプロジェクトから機器の制約やプロセスの安全性に関する考慮事項に関する洞察を得ることができ、サイクルタイムの短縮とプロセスの信頼性の確保に役立ちます。¹⁶

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AIが進歩し続けるにつれて、予測分析とリアルタイムモニタリングが業界の標準的手法となり、メーカーが潜在的な問題に迅速に対応し、優れた運用を維持できるようになる見込みです。

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結論

低分子原薬製造へのAIの統合は、製造プロセスに対する業界のアプローチに大きな変化をもたらします。AI の機能を活用することで、メーカーは複雑化する小分子製造をより効果的に乗り切ることができ、効率の向上、一貫性の向上、ひいては患者様のアウトカムの向上を実現できます。

技術が進化し続ける中、AIが最前線に立ち、業界をより合理的かつ効率的な生産パラダイムへと導くことで、小分子製造の未来は有望に見えます。

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参考文献:

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